Η πρώτη μεγάλη καταστροφή έρχεται με την πολιορκία του Ιουλίου Καίσαρα στο Βρουχείον από τον Αχίλα. Θέλοντας να εμποδίσει τον αντίπαλό του από την ελεύθερη είσοδο στο λιμάνι, ο Ιούλιος Καίσαρας έκαψε το ρωμαϊκό του στόλο, αποτελούμενο από 72 πλοία, μαζί με εκείνα που κατασκευάζονταν στα ναυπηγεία.
Η φωτιά μεταδόθηκε στην ξηρά στο λιμάνι και τότε κάηκε η βιβλιοθήκη του Βρουχείου. To γεγονός πιστοποιεί ο Σενέκας (De tranquillitate animi ΙΧ), παραπέμποντας στον Τίτο Λίβιο, ο Πλούταρχος (Βίος Καίσαρος), ο Δίων Κάσσιος και ο Αμμιανός Μαρκελλίνος.
Έγιναν αρκετές προσπάθειες για την αποκατάσταση του ονόματος του Ιουλίου Καίσαρα, και κάποιες από αυτές ήταν πειστικές. Εκείνο που έχει σημασία, όμως, είναι το γεγονός πως από την εποχή της ρωμαϊκής κατάκτησης άρχισε η κατάπτωση και η καταστροφή. Όχι μόνον σταμάτησε η απόκτηση νέων χειρογράφων, αλλά τα πολυτιμότερα από αυτά έπαιρναν το δρόμο για τη Ρώμη. Οι μεγάλες ταραχές και συχνές πολιορκίες επιτάχυναν την αποσύνθεση. Η συμφορά επί Καρακάλλα είδαμε πως έπληξε ιδιαίτερα το Μουσείο. To 270 στην πολιορκία του Αυρηλιανού κατασκάφτηκε το μεγαλύτερο τμήμα του Βρουχείου. Με τη σειρά του στον Σουΐδα αναφέρεται πως ο Διοκλητιανός στο τέλος του 3ου αιώνα έλαβε νομοθετικά μέτρα για τη διοίκηση των βιβλιοθηκών και έδωσε εντολή να καούν τα χειρόγραφα που πραγματεύονταν την αιγυπτιακή χημεία.
Η δεύτερη καταστροφή συνέβη επί αυτοκράτορα Καρακάλλα. Ο Καρακάλλας, επιθυμώντας να εκδικηθεί τους Αλεξανδρινούς για τα δηκτικά τους σχόλια σε βάρος του, όχι μόνον κατέσφαξε όλη τη νεολαία της ευγενούς τάξης, αλλά δήμευσε και την περιουσία του Μουσείου, ενός από τα τρία φημολογούμενα κτίρια της Βιβλιοθήκης, έδιωξε τους σοφούς και κατέστρεψε τη βιβλιοθήκη. Ο Δίων Κάσσιος αναφέρει σχετικά «Και δη τους φιλοσόφους, τους Αριστοτελικούς ονομαζόμενους, τα τε άλλα δεινώς εμίσει, ώστε και τα βιβλία αυτού (του Αριστοτέλη) κατακαύσαι εθελήσαι και τα συσσίτια, α εν τη Αλεξανδρεία είχον, τας τε λοιπάς ωφελείας όσας εκαρπούντο αφείλετο» (OZ’ ζ’ 22). Ο αυτοκράτορας Αλέξανδρος Σεβήρος προσπάθησε να επανορθώσει τo αδίκημα, ανανεώνοντας τα συσσίτια και επιστρέφοντας όσα δημεύθηκαν, αλλά από τότε το Μουσείο άρχισε να οδηγείται προς την παρακμή, υφιστάμενο μάλιστα και την αντίπραξη της Κατηχητικής Σχολής.
Το 391, με παρακίνηση του αρχιεπισκόπου Αλεξανδρείας Θεόφιλου, καταστράφηκε ο ναός του Σέραπι, ως αποκορύφωμα του διατάγματος της 24ης Φεβρουαρίου του ίδιου χρόνου, επί Θεοδοσίου και σε μια περίοδο που ήδη αρκετά ιερά της υπαίθρου αλλά και μερικοί ναοί των πόλεων καταστράφηκαν από χριστιανούς. Στο Ελληνορωμαϊκό Μουσείο υπάρχουν τα τεκμήρια μιας μεγάλης καταστροφής. Έρχεται και η αραβική κατάκτηση το 642 , για να ολοκληρώσει την καταστροφή. Ο Αμπντούλ Φαράγκ, μονοφυσίτης επίσκοπος και ιστορικός του 13ου αιώνα αναφέρει τα εξής: O Ιωάννης Φιλόπονος (490-570 μ.Χ), περίφημος βιβλιόφιλος, εξαιτίας της εύνοιας που απολάμβανε από τον κατακτητή Αμρ ελ Ας, πέτυχε να του δοθούν όλα τα βιβλία της πόλης. Έδειξε τόσο μεγάλη χαρά και επαίνεσε τόσο την αξία των παπύρων, ώστε ο Αμρ ζήτησε και τη γνώμη του χαλίφη Ομάρ. «Αν περιέχουν αυτά τα χειρόγραφα ό,τι και το Κοράνιο είναι περιττά. Αν περιέχουν πράγματα αντίθετα, τότε είναι επιζήμια», του απάντησε εκείνος. Διατάχθηκε, λοιπόν, να ριχτούν στην πυρά ως καύσιμη ύλη για τα τετρακόσια λουτρά της πόλης. To γεγονός επαναλαμβάνει μετά από μισό αιώνα περίπου ο Αμπντούλ Λατίφ, αργότερα ο Ιμπν αλ Κίφτι, ο Αμπούλ Φέντα κ.α.
Τι απέγιναν τα χειρόγραφα, όσα τουλάχιστον επιβίωσαν από την καταστροφή; Άλλα στάλθηκαν στη Ρώμη, άλλα βρέθηκαν στην κατοχή μοναστηριών και κατόπιν στις βιβλιοθήκες του Βυζαντίου οι οποίοι τα διέσωσαν και αντέγραψαν απο πάπυρους σε περγαμηνές περί το 89% Άλλα βρέθηκαν στην Πατριαρχική Βιβλιοθήκη του Καΐρου άλλα τα έκρυψαν άραβες λόγιοι για να τα γλιτώσουν από την καταστροφή, ενώ άλλα βρέθηκαν σε ιδιωτικές συλλογές. Αρκεί να αναφέρουμε πως ο Πατριάρχης Κύριλλος Λούκαρις δώρισε στο βασιλιά της Αγγλίας Κάρολο Α’ τον περίφημο Αλεξανδρινό κώδικα, ένα πολύτιμο χειρόγραφο του 4ου αιώνα. Οι Αραβοχριστιανοί, έσωσαν και μετέφρασαν πολλά από τα ελληνικά συγγράμματα περί το 8% μέχρι την επέλαση του Ισλαάμ όπου και καταστράφηκαν πολλές λογοτεχνικές αντιγραφές επειδή κατηγορήθηκαν σαν αιρετικές και διεσώθησαν μόνο τα μαθηματικά και η αστρονομία.
Έτσι, η Βιβλιοθήκη τράβηξε το δρόμο της ως το τέλος μέσα από τις σφοδρές κοινωνικές, θρησκευτικές και πολιτικές αντιθέσεις ενός κόσμου που διαρκώς άλλαζε μορφή. Αν και δεν μπορούμε, λόγω έλλειψης στοιχείων, να είμαστε σίγουροι για την ακριβή χρονολογική σειρά των γεγονότων, είμάστε βέβαιοι πως στις πηγές από τις οποίες αντλούμε τη γνώση μας κρύβεται ένα κομμάτι από την αλήθεια. Η Βιβλιοθήκη δεν άντεξε μπρος στο κύμα των κοινωνικών αλλαγών που συντελέστηκαν σε εκείνη την εποχή. To χειρότερο από όλα είναι ότι κανείς από τους εχθρούς της δε στάθηκε δυνατό να εκτιμήσει την πραγματική αξία της. Οι χριστιανοί λόγιοι πολύ αργότερα κατάλαβαν τι έγινε και προσπάθησαν με κάθε τρόπο να διασώσουν τα λιγοστά ψήγματα που απέμειναν με μια μνημειώδη προσπάθεια αντιγραφής κειμένων στις μοναστικές βιβλιοθήκες, το ίδιο και οι Άραβες.
Βέβαια, κανείς δεν είναι σε θέση να καταγγείλει τον ένα και μοναδικό υπεύθυνο της καταστροφής της περίφημης βιβλιοθήκης της Αλεξάνδρειας. Ίσως επειδή τελικά, ο υπεύθυνος δεν ήταν μόνο ένας αλλά η καταστροφή της έγινε σταδιακά, ξεκινώντας από την πυρκαγιά επί Ιουλίου Καίσαρα το 48 π.Χ. και με πιθανή οριστική χρονολογία το 297 μ.Χ. επί αυτοκράτορα Αυρηλιανού. Τότε φαίνεται να έρχεται πραγματικά το τέλος της μεγάλης βιβλιοθήκης, κατά τη διάρκεια της σύγκρουσης ανάμεσα στη Ζηνοβία και τον Αυρηλιανό, οπότε, όπως γράφει ο Αμμιανός, η Αλεξάνδρεια έχασε τη συνοικία (amisit regionem) του Βρουχείου: «quae Bruchion appellabatur, diuturnum praestantium hominum domicilium» (XXII, 16, 15). Και όπως παρατηρεί λίγα χρόνια αργότερα ο Επιφάνιος, άλλοτε στη συνοικία αυτή υπήρχε η βιβλιοθήκη «και τώρα η έρημος» (PG 43,249C-252A).
Μία από τις πιο γνωστές μαρτυρίες για τη βιβλιοθήκη της Αλεξάνδρειας προέρχεται από το 1780 περίπου και είναι αυτή του σημαντικού ιστορικού και οπαδού του Διαφωτισμού, Έντουαρντ Γκίμπον ο οποίος για την καταστροφή κατηγόρησε αποκλειστικά τους χριστιανούς κατά τη διάρκεια των γεγονότων του 391 μ.Χ. επί επισκόπου Θεοφίλου. Ιστορικοί που διακρίνουν στοιχεία προκατάληψης από τον Γκίμπον ενάντια στον Xριστιανισμό, θεωρούν ότι ο Γκίμπον, από εσφαλμένη εκτίμηση, συνέχεε τη βασιλική βιβλιοθήκη με εκείνη που βρισκόταν κοντά στον ναό του Σέραπι. Σχετικά με τις αναφορές του Γκίμπον για το θέμα αυτό, θα πρέπει να επισημανθεί ότι σε μια αντίστοιχη περίπτωση της ιστορίας, με ευκολία αθώωνε τους Άραβες για την μεγάλη μαρτυρούμενη καταστροφή βιβλίων στην Αλεξάνδρεια στις αρχές του 7ου αιώνα.